El negocio en torno a la marihuana en la región dio sus primeros pasos en los años cincuenta, cuando en el contexto de la «bonanza marimbera», se montaron cultivos de marihuana en Corinto, Caloto, Palmira y Florida y se forjaron precarias organizaciones dedicadas a diversos eslabones del negocio. En esa época se dieron las primeras detenciones de campesinos dedicados al cultivo de marihuana.
A principios de los setenta, José Santacruz Londoño, alias don Chepe, y los hermanos Gilberto y Miguel Rodríguez Orejuela conformaron la base del futuro Cartel de Cali: una banda criminal llamada Los Chemas, dedicada a los asaltos, la extorsión y luego al tráfico de marihuana. Más tarde, durante los años ochenta se consolidaron los carteles de Cali y del norte del Valle.
Se establecieron ejércitos privados que se encargaban de prestar seguridad o eliminar a quienes fueran considerados competencia o amenaza. Sólo después de 1985, las jerarquías del narcotráfico en el norte del departamento se configuraron con base en la fuerza militar de los jefes y su grado de dominio territorial. El capo más poderoso era Orlando Henao Montoya. Otros jefes importantes eran Iván Urdinola; Víctor Patiño, alias el Químico; Hernando Gómez, alias Rasguño; Gabriel Puerta, alias El Doctor; Joaquín Valencia; Juan Ramírez, alias Chupeta; y Carlos Rentería. Sin embargo, el Cartel del norte del Valle nunca dejó de funcionar del todo como una federación o una red de núcleos narcotraficantes que controlaban diferentes porciones del territorio.